Нейроэндокринный рак легкого

Нейроэндокринный рак легкого

Формируется нейроэндокринный рак легкого из нервных клеток, также НЭО поражают желудок, поджелудочную, их находят в прямой, тонкой и 12-перстной кишке. Нейроэндокринный рак легкого отличается медленным ростом и продолжительным латентным периодом.

Нейроэндокринный рак легкого часто не доставляет дискомфортных ощущений онкобольному, пока не разовьется до запущенной стадии. Первичные НЭО могут долгий период иметь небольшой объем и давать симптомы только после появления метастаз в других органах.

В зависимости от места нахождения различают:

Нейроэндокринный рак легких и бронхов составляет четверть всех нейроэндокринов. Патологические злокачественные процессы пищеварительного тракта превышают 60%.

Выделяют типы рака системы дыхания и респираторного тракта:

• крупноклеточная нейроэндокринная карцинома.

Есть классификация Всемирной Организации Здравоохранения для опухолей, локализующихся в различных местах. Она учитывает при разделении по видам на объем первичной неоплазии, степень поражения сосудов и нервов, глубину распространенности в толще подлежащих тканей, наличие или отсутствие метастатических очагов и прочие условия, которые могут повлиять на течение патологии.

Симптоматика

Основными проявлениями является слабость, расстройство сна, а также:

• дерматиты различного типа;

• рост температуры тела;

• резкое изменение массы тела (похудение или набор веса) без обоснованных причин;

• обильное потоотделение даже при небольших нагрузках;

• проблемы в работе органов ЖКТ;

• дрожь в конечностях.

Карциноидный криз

Осложнением нейроэндокринного рака легких является карциноидный криз. Такое состояние развивается на фоне биопсии, проведенного оперативного вмешательства, сильного стресса. Иногда подобный процесс возникает без действия внешних факторов. При карциноидном кризе больные ощущают сильные спазмы в бронхах, появляется выраженная аритмия, падает АД. Состояние смертельно опасно для пациента.

Диагностика заболевания

Диагноз нейроэндокринный рак легкого выставляется при помощи лабораторно-инструментального обследования, обнаруживается содержание серотонина в крови и в урине (уровень 5-ГИУК).

В случае инсуломы проводят анализ крови на выявление инсулина, глюкозы, заостряют внимание на С-пептид, проинсулин. При подозрениях на глюкагоному врач назначает исследование крови на наличие глюкогена, а при гастриноме определяют, есть ли в крови гастрин. При випомах изучают кровь на содержание вазоактивного интестинального пептида.

Также лечащий врач включает в диагностику:

Когда врач подозревает злокачественность, выполняется биопсия.

Способы лечения

Доктор подбирает схему терапии, основываясь на вид, размер и локализацию неоплазии, а также ее степень распространенности и наличия сопутствующей патологии онкобольного. В лечении специалист использует следующие методы:

• клеточную биотерапию – клонирование Т-лимфоцитов, т.е. иммунных клеток пациента.

Радикальная методика включает хирургическое иссечение опухоли. Когда неоплазия превращается во множественные раковые очаги, подобный способ не используется.

Прогноз заболевания

Определяется степенью злокачественности, ее типом и распространенностью. В среднем 5-летняя выживаемость онкобольных с нейроэндокринным раком составляет примерно 50% случаев. При гастриноме без вторичных образований выживаемость пациентов в течение 5 лет достигает 51% случаев, а с появлением вторичных раковых очагов – менее 30%. При обнаружении глюкагономы прогноз неутешительный, однако средние показатели отсутствуют ввиду редкости подобного варианта патологии.

Для подбора эффективного метода лечения вы можете обратиться за

– методы инновационной терапии;
– возможности участия в экспериментальной терапии;
– как получить квоту на бесплатное лечение в онкоцентр;
– организационные вопросы.

После консультации пациенту назначается день и время прибытия на лечение, отделение терапии, по возможности назначается лечащий доктор.

Что такое мелкоклеточный нейроэндокринный рак легких: симптомы и лечение

Мелкоклеточный нейроэндокринный рак легкого является крайне агрессивным новообразованием, которое начинается непосредственно в легком. Данный вид развивается в 25% случаев от всех форм рака легкого.

Чаще всего от этого заболевания страдают мужчины. По причине быстрого метастазирования является неоперабельной формой.

Данная статья расскажет о том, почему возникает этот вид рака легкого, по каким признакам его можно определить на начальной стадии и раскроет основные способы его лечения.

• Симптоматика заболевания
• Прогноз выживаемости
• Химиотерапия
• Лучевая терапия

Общая характеристика и типы заболевания

Мелкоклеточный рак легкого является пролиферирующим новообразованием, имеющим высокий агрессивный потенциал. Эта форма болезни характеризуется скоротечностью, коротким анамнезом заболевания, высокой степенью активности, обширным метастазированием. Чаще всего больные попадают в руки врачей уже при запущенной стадии болезни, поскольку этот вид онкологии отличается отсутствием симптоматики на начальной стадии.

Специалисты выявляют взаимосвязь новообразования с пагубной привычкой курения. Чаще всего оно появляется у мужчин возрастной категории от 40 до 60 лет. В последнее время, в связи с увеличением курящих женщин, стремительно растет число болеющих представительниц слабого пола.

Свое начало опухоль берет в центральной части легкого и начинает моментально разрастаться в медиастинальные и бронхопульмональные узлы, после чего с большой скоростью переходит на другие органы: скелет, головной мозг, печень.

Подобный вид онкологического заболевания чаще всего развивается в бронхах крупного порядка. Раковые клетки путем метастазирования переходят в бронхи мелкого порядка и близрасположенные лимфоузлы. Узелковый характер новообразования нередко распределяется на артерии легких, при этом вызывая сильное утолщение стенок кровеносных сосудов.

Мелкоклеточный рак повышает гормональную активность, из-за чего появляется схожесть с таким видом, как карцинома бронхов.

Также данную схожесть подтверждают находящиеся в составе новообразования железистые и опухолевые клетки. Имеется несколько форм мелкоклеточного рака легкого:

1. Овсяноклеточный, который состоит из округлых клеток, немного превышающих размер лимфоцитов. Их ядра характеризуются слегка вытянутой овальной формой, окруженными незначительным слоем цитоплазмы, что создает впечатление голого ядра.
2. Овсяноклеточный комбинированный считается самой редко встречаемой формой, которая имеет особенности плоскоклеточного новообразования. При данной форме достаточно сложно отличить заболевание от карциномы. Отличительной чертой является наличие митозов и некрозов, а также более крупных частиц.
3. Лимфоцитоподобный вид состоит из структуры желез или розеток. Его клетки расположены слоями с продуктами распада опухоли. Данное новообразование характеризуется крупными ядрами с выраженным ядрышком.

Причины заболевания и стадии

Мелкоклеточный рак имеет следующие причины своего развития:

1. Самая главная причина – это курение. На вероятность развития онкологии оказывают влияние такие факторы, как: возраст больного, продолжительность стажа курильщика, сколько сигарет он выкуривает в день. Даже если человек отказался от данной пагубной привычки, то он все равно будет входить в группу риска подобным заболеванием. Статистика утверждает, что курящие люди заболевают данной болезнью чаще в 16 раз, нежели те, кто никогда не курил. У тех, кто начал курить в подростковом возрасте, процент заболевших увеличивается в 32 раза.
2. Следующая по значимости группа – это наследственный фактор, провоцирующий развитие онкологии. Люди, генетически предрасположенные к раку легких, имеют особый ген, который повышает шанс возникновения мелкоклеточного рака легкого.
3. Следующая причина – это плохая экология, вызывающая развитие данной патологии. В легкие людей ежедневно попадает большое количество выхлопных газов, промышленных отходов, которые нередко приводят к опухоли легких.
4. Люди, занятые на вредном производстве, контактируемые с мышьяком, асбестом, углем, никелем, хромом попадают в группу риска развития рака легкого.
5. Хронические заболевания дыхательных путей также оказывают влияние на проявление легочного новообразования.

Мелкоклеточный рак легкого, не смотря на свое стремительное развитие, имеет следующие стадии заболевания:

1. Первая стадия характеризуется опухолью, имеющей диаметр до 3 см, которое поразило 1 легкое. На данной стадии отсутствует метастазирование.
2. Вторая стадия имеет размер новообразования от 3 до 6 см, происходит бронхиальная блокировка, опухоль врастает в плевру.
3. На третей стадии размер опухоли увеличивается до 7 см, она стремительно метастазирует в близрасположенные органы и лимфоузлы. Раковые клетки поражают все легкое.
4. Четвертая стадия характеризуется распространением метастаз в дальние органы.

Симптоматика заболевания

К сожалению, мелкоклеточный рак легкого на начальной стадии себя никак не проявляет, единственным признаком на который необходимо обратить внимание – это затяжной, не проходящий кашель.

Чаще всего у курильщиков кашель наблюдается еще до начала развития новообразования, поэтому на данный симптом мало кто обращает должного внимания.

По мере разрастания опухоли меняется характер кашля. Он становится более сильным, сопровождается болевыми ощущениями и кровяными выделениями. Помимо кашля диагностировать заболевание помогут следующие признаки:

• у больного проявляется отдышка, связанная с затруднительным поступлением через бронхи воздуха, которое нарушает функционирование органа,
• при развитии заболевания возникает лихорадочное состояние и внезапное повышение температуры,
• болевые ощущения в груди во время глубокого вдоха, при кашле, наклоне,
• кровохарканье, вызванное легочным кровотечением, говорящее о том, что новообразование вросло в сосуды легкого,
• отечность лица, затрудненное глотание, болевые ощущения в плечах, хриплый голос, часто встречающаяся икота.Все эти симптомы говорят о запущенном состоянии, поразившем соседние органы.

К тому же о развитии онкологического заболевания могут говорить следующие общие признаки, при обнаружении которых необходимо срочно обратиться к специалисту для увеличения шансов выздоровления:

• отсутствие аппетита,
• резкая потеря веса,
• усталость, повышенная утомляемость,
• небольшое повышение температуры.

Прогноз выживаемости

В связи с тем, что мелкоклеточный рак, как правило, на начальной стадии не проявляется, данный вид имеет довольно неутешительный прогноз. Если своевременно не обратиться к врачу и не начать противораковое лечение, то срок жизни данных больных не превышает 3 месяцев. На благополучность прогноза влияют следующие факторы:

• распространенность заболевания. Больные, страдающие локализованным видом новообразования, имеют больше шансов на лучшие результаты во время проведения химиотерапии,
• значительное увеличение жизни и даже шанс полного выздоровления возникает во время достижения регрессии раковых клеток и их метастаз,

также на благоприятность исхода влияет общее состояние больного.

Люди, начавшие лечение в хорошем общем состоянии, имеют больше шансов на благоприятный исход, чем те, кто приступил к лечению при тяжелом самочувствии, с выраженной симптоматикой и биохимическими изменениями крови.

Нейроэндокринный рак, имеет следующий прогноз: обычно при комплексном лечении продолжительность жизни данных больных составляет от 16 до 24 месяцев. Примерно 50 % больных доживают до 2 лет, а до 5 лет – лишь 10 %. У той категории пациентов, которые начали свое лечение в хорошем состоянии, возможно увеличение жизни до 5 лет у 25 %.

Профилактика, лечение и диагностика заболевания

Для предотвращения заболевания раком легкого следует соблюдать следующие несложные рекомендации:

1. Прежде всего – это избавление от никотиновой зависимости. Причем необходимо обращать внимание также на пассивный вид курения, поскольку он является не менее опасным видом.
2. Профилактика гриппа и ОРВИ позволит поддерживать дыхательные пути в здоровом состоянии.
3. При занятости на вредном производстве рекомендуется использовать меры защиты организма.
4. Утренняя зарядка, пробежка, закаливание позволяют поддерживать сильный иммунитет.
5. Профилактическая флюорография позволяет своевременно обнаружить проблемы в легких.
6. Ежедневные прогулки на свежем воздухе позволяют улучшить воздуховентиляцию легких.

Помимо осмотра больного при подозрении на онкологию для правильной постановки диагноза необходимо провести обследование в 3 этапа:

1. На первом этапе следует провести рентгенографию, КТ и МРТ грудной клетки для опровержения или подтверждения диагноза.
2. На следующем этапе проводится морфологическое утверждение диагноза при помощи биопсии, бронхоскопии, пункции из области плевры, гистологического и цитологического обследования биоматериала.
3. На третьем этапе проводится МРТ головного мозга, брюшной полости, сцинтиграфия скелета.

Основными методиками лечения мелкоклеточного рака легкого являются лучевое облучение и химиотерапия.

Хирургическое вмешательство применяется редко, только на начальной стадии заболевания, когда новообразование имеет малый размер, и раковые клетки не перешли в лимфоузлы. После проведенного оперативного вмешательства больному необходимо провести курс химиотерапии, так как данный вид опухоли подвержен к рецидивам.

Химиотерапия

Поскольку данный вид онкологии на начальной стадии, как правило, не определяется и быстро распространяется по органам, то чаще всего используют химиотерапию, которая является краеугольным камнем лечения мелкоклеточного рака легких.

Чаще всего при проведении терапии используют следующие виды препаратов:

Обычно больным назначают 2-4 курса химиотерапии, которые также можно сочетать с лучевым облучением. Если новообразование вышло за пределы грудной клетки, то рекомендуется от 4 до 6 курсов.

Комбинированный вид лечения позволяет продлить жизнь больным на 2 года. При помощи химиотерапии улучшение наблюдается у 80 % больных, локализованная форма рака позволяет добиться ремиссии у 40 % пациентов, а генерализованная – у 20 %.

Несмотря на значительное улучшение самочувствия и длительный период ремиссии, после окончания курса химиотерапии почти все больные подвержены рецидиву заболевания, причем во время рецидива раковые клетки остаются чувствительны к препаратам, используемым во время лечения.

Химиотерапия имеет следующие последствия:

• Сепсис. Для предупреждения данного состояния рекомендуется одновременный курс антибиотиков, который поможет избежать развития инфекций. Данное осложнение чаще всего встречается у лиц с пониженной активностью,
• Тромбоз глубоких сосудов.

Лучевая терапия

Добиться длительной ремиссии возможно при помощи лучевого воздействия после адекватно проведенной химиотерапии. Так как в 60 % от всех ремиссий раковое новообразование снова появляется в легком. Применение лучевой терапии снижает риск развития рецидивов на 50 % и увеличивает выживаемость до 3 лет у 5 % больных.

Лучше всего лучевое облучение проводить на начальной стадии заболевания на все очаги, обнаруженные во время диагностики. Увеличенные лимфоузлы также подвергаются облучению, поскольку существует большая вероятность нахождения в них раковых клеток. Непродолжительный курс лучевой терапии значительно облегчает состояние даже у ослабленных пациентов.

Мелкоклеточный рак легкого является довольно сложной патологией, которая непросто поддается лечению. Чтобы получить лучшие результаты, необходимо при первых же признаках обратиться к специалисту за назначением адекватной терапии. Современное лечение и выполнение всех рекомендаций врача помогут продлить период ремиссии и дают шанс на полное выздоровление.

Медицинское общество по лечению
нейроэндокринных опухолей

Практические рекомендации по лекарственному лечению больных нейроэндокринными опухолями легких и тимуса

Нейроэндокринные опухоли легких занимают 1‑2 % в объеме всех опухолей лег‑ ких у взрослых, при этом заболеваемость составляет 0,6/100000 человек в год.

Диагностика нейроэндокринных опухолей легких включает следующие меропри­ятия:

• рентгенографию органов грудной клетки;

• КТ/МРТ грудной клетки, брюшной полости, печени, надпочечников;

• бронхоскопию, биопсию (морфологию + ИГХ, G, Ki-67);

• УЗИ периферических лимфоузлов;

Диагноз устанавливается на основании гистологического исследования и определения нейроэндокринных маркеров иммуногистохимическим методом.

Маркеры сыворотки крови:

• NSE (нейрон специфическая енолаза),

• АКТГ (адренокортикотропный гормон)/кортизол-по показаниям.

При стадировании заболевания должна быть использована система Т NM с последу­ющей группировкой по стадиям (7-ое издание 2010).

Комплексное лечение предусматривает оперативное вмешательство, химиотерапию, биотерапию, лучевую терапию, симптоматическое лечение.

2.1. ЛОКАЛИЗОВАННЫЕ И ЛОКОРЕГИОНАЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ

Основным методом лечения локализованных нейроэндокринных опухолей легких является оперативное вмешательство. Его варианты определяются локализацией опухоли, наличием метастазов и осложнений опухолевого процесса. При локализованных формах возможно также дистанционное облучение очага в комбинации с химиотерапией, если не планиру­ется проведение хирургического вмешательства. Роль адъювантной терапии не ясна.

2.2. МЕТАСТАТИЧЕСКИЕ ОПУХОЛИ И РЕЦИДИВЫ

Стандартными методами лечения метастатических карциноидов ( GI ) лёгких являются иммунотерапия, химиотерапия в сочетании с хирургией, когда это возможно.

При клиническом карциноидном синдроме, а также при биохимическом синдроме без клинических проявлений целесообразно назначение аналогов соматостатина. При множественном висцеральном метастатическом поражении возможно проведе­ние циторедуктивных операций, эмболизации, химиоэмболизации (с доксорубицином, реже с митомицином С или цисплатином) печеночной артерии; аблятивной терапии (радиочастотной абляции, криотерапии). При этом у большинства больных удается достичь временного (3-12 месяцев) значительного уменьшения проявлений карциноидного синдрома.

При поражении костей показано проведение лучевой терапии и введение бисфосфонатов.

Атипичный карциноид ( G 2) легкого относится к более агрессивным опухолям с вы­сокой степенью пролиферативной активности и требует назначения в I линии химиотерапии (в соответствии с режимами, аналогичными режимам при мелкоклеточном раке лёгкого).

Методы химиотерапии неоперабельного мелкоклеточного рака легкого (наиболее низкодифферецированной нейроэндокринной опухоли, G 3) изложены в соответствущем разделе.

РЕЖИМЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ

Для выбора оптимального варианта лекарственного лечения необходимо подробное заключение от патоморфолога, в котором должны быть отражены:

• степень дифференцировки (высоко или низко дифференцированная опухоль);

• градация (митотический индекс, Ki67);

• иммуногистохимические маркеры (желательно): хромогранин А, синагггофизин, нейрон-спецефическая енолаза, рецепторы к соматостатину, АКТГ. При крупноклеточной карци­номе и мелкоклеточном раке легкого могут обнаруживаться мутации хромосомы р53.

Гистологическая классификация нейроэндокринных опухолей легкого и варианты ле­карственного лечения:

1) Высокодифференцированные опухоли:

• типичный карциноид, низкий митотический индекс

• а-интерфероны + аналоги соматостатина,

• Эверолимус ± аналоги соматостатина,

• химиотерапия ± аналоги соматостатина.

I РПЗ репрезентативные поля зрения при увеличении 400.

2) Низкодифференцированные опухоли (G3):

• крупноклеточная нейроэндокринная карцинома, митотический индекс >10/1 ОРП3;

• мелкоклеточный рак легких, митотический индекс >10/1 ОРП3 (чаще >80/1 ОРП3).

В лечении используются:

• аналоги соматостатина (при наличии синдрома).

Лекарственная терапия проводится, во-первых, для лечения опухоли, и, во-вторых, для лечения гормональных синдромов.

Положительное влияние послеоперационной адъювантной терапии не доказано.

Используются аналоги соматостатина: октреотид предпочтительно пролонгиро­ванного действия, 20-30 мг внутримышечно I раз в месяц; ланреотид пролонгирован­ный, I 20 мг подкожно I раз в месяц.

Используются при наличии клинического синдрома, целесообразно также их приме­нение при предклиническом (биохимическом) синдроме.

В качестве самостоятельного лечения показаны для больных с высокодифференциро­ванными опухолями G I.

Возможны комбинации с интерфероном, цитостатиками, таргетными препаратами. При необходимости доза сандостатина-ЛАР может повышаться до 60мг I раз в месяц.

Используются а-интерфероны короткого действия 3-5МЕ подкожно или вну­тримышечно 3 раза в неделю длительно. Могут использоваться в монотерапии при GI . Также возможны комбинации с другими препаратами, а также использование про­лонгированных интерферонов.

Обычно используются комбинации из небольшого числа препаратов, таких как:

В последнее время активно изучаются темозоломид капецитабин, оксапиплатин, таксаны.

Минимальные схемы химиотерапии:

Режим	Разовая доза	Периодичность, дни
Цисплатин Этопозид	75 мг/м2 внутривенно капельно 120 мг/м2 внутривенно капельно	1 1, 2, 3
Карбоплатин Этопозид	AUC4-5 внутривенно 120 мг/м2 внутривенно	1 1, 2, 3
5-фторурацил Доксорубицин Цисплатин	400 мг/м2 внутривенно 50 мг/м2 внутривенно 70 мг/м2 внутривенно	1, 2, 3 1 1

Циклы повторяют каждый 21 день.

Режимы химиотерапии при мелкоклеточном раке легкого изложены в соответствую­щем разделе.

Возможно использование темозоламида I 50-200мг/м 2 1 -5 дни, каждые 28 дней. Могут быть комбинации с доксорубицином, 5-фторурацилом, капецитабином, иринотеканом.

Таргетная терапия эверолимусом.

• Темозоломид + капецитабин ± бевацизумаб

• Эверолимус + аналоги соматостатина

Нейроэндокринные опухоли тимуса-редкие и агрессивные опухоли. Могут сочетаться с синдромом Кушинга (30%) и входить в МЭН синдром.

Диагностика включает следующие мероприятия:

• рентгенографию органов грудной клетки;

• КТ/МРТ грудной клетки, брюшной полости;

• трансторакальную биопсию (морфологию + ИГХ, GKi 67);

• УЗИ периферических лимфоузлов;

Диагноз устанавливается на основании гистологического исследования и определения нейроэндокринных маркеров иммуногистохимическим методом.

Маркеры сыворотки крови:

При стадировании заболевания должна быть использована система TNM с последу­ющей группировкой по стадиям (7-ое издание 2010).

Комплексное лечение предусматривает оперативное вмешательство, лучевую терапию, химиотерапию, биотерапию, симптоматическое лечение.

2.1. ЛОКАЛИЗОВАННЫЕ И ЛОКОРЕГИОНАЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ ТИМУСА

Основным методом лечения локализованных нейроэндокринных опухолей тимуса яв­ляется оперативное вмешательство. Роль адъювантной терапии неясна. Возможно ис­пользование адъювантной лучевой терапии.

2.2. МЕТАСТАТИЧЕСКИЕ ОПУХОЛИ И РЕЦИДИВЫ

Лечение предусматривает использование химиотерапии ± пролонгированных анало­гов соматостатина при наличии карциноидного и других синдромов.

Режим	Разовая доза	Периодичность, дни
Цисплатин Этопозид	75 мг/м2 внутривенно капельно 120 мг/м2 внутривенно капельно	1 1, 2, 3
Карбоплатин Этопозид	AUC4-5 внутривенно 120 мг/м2 внутривенно	1 1, 2, 3
5-фторурацил Доксорубицин Цисплатин	400 мг/м2 внутривенно 50 мг/м2 внутривенно 70 мг/м2 внутривенно	1, 2, 3 1 1

Циклы повторяют каждый 21 день.

Рисунок 1. СХЕМА ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЛЁГКИХ И ТИМУСА

Маркеры* : иммуногистохимические маркеры: хромогранин А, синаптофизин, нейронспецифическая энолаза; уровень в плазме крови: хромогранин А, АКТГ, соматотропин, инсулино‑подобный фактор роста, NSE; уровень в моче: кортизол

Рисунок 2. СХЕМА ЛЕЧЕНИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКИХ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ И РЕЦИДИВОВ ЛЕГКИХ И ТИМУСА

Нейроэндокринные опухоли легких и тимуса

Заболеваемость

Ежегодная заболеваемость типичными и атипичными карциноидными опухолями легких составляет 0,6/100 тыс. чел. в год, а стандартизованный показатель заболеваемости опухолями тимуса ― 0,01/100 тыс.чел. в год. 25% всех карциноидных опухолей локализуются в дыхательных путях. Карциноиды легких составляют 1-2% от всех опухолей легких. Карциноидные опухоли легких и тимуса могут являться составной частью сложного синдрома множественной нейроэндокринной неоплазии I типа (MEN-1).

Диагноз

Около 70% всех карциноидов локализуются в главных бронхах и 1/3 в периферических отделах легких. Чаще всего они развиваются в правом легком, преимущественно в средней доле. У 92% пациентов в клинической картине имеются кровохарканье, кашель, рецидивирующая легочная инфекция, лихорадка, дискомфорт в груди и локализованные хрипы.

У пациентов с карциноидами легких и тимуса карциноидный синдром встречается очень редко, до 2%. Серотонин является наиболее часто определяемым пептидом, вызывающим карциноидный синдром. Порой, карциноидный криз может случиться у изначально бессимптомных пациентов после бронхоскопической биопсии или хирургической манипуляции. Приблизительно у 2% пациентов с карциноидами легких и тимуса есть синдром Кушинга, обусловленный эктопической выработкой адренокортикотропного гормона (АКТГ).

Диагностические процедуры включают в себя рентгенограмму органов грудной клетки, компьютерную томографию, бронхоскопию, в отдельных случаях сцинтиграфию с использованием изотопов к рецепторам соматостатина, в то время как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с флюородеоксиглюкозой (ФДГ) часто дает ложно ― отрицательные результаты и не рекомендована к использованию.

Диагноз устанавливается на основании гистологического исследования и определения нейроэндокринных маркеров иммуногистохимическими методами. Для диагностики опухолей тимуса может потребоваться торакотомия. При легочной локализации у пациентов с центрально расположенными карциноидами во время бронхоскопического исследования выполняется биопсия. Использование ригидного бронхоскопа имеет преимущество в заборе большего объема материала, более достоверного для исследования. Для снижения риска кровотечения перед выполнением биопсии через бронхоскоп вводят раствор эпинефрина. “Brush” цитология не имеет значения для диагностики нейроэндокринных опухолей.

Гистологическая классификация нейроэндокринных опухолей легкого:

• типичный карциноид, характеризующийся высокой степенью дифференцировки и низким митотическим индексом.
• атипичный карциноид, характеризующийся более высоким митотическим индексом, меньше 10/10HPF, и отдельными участками очагового некроза.
• Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома, которую бывает сложно отличить от атипичного карциноида; характеризуется большим митотическим индексом (>10/10HPF) и более распространенными некрозами.
• Мелкоклеточный рак легких (МКРЛ) ― самая низкодифференцированная нейроэндокринная опухоль легких, называемая также классической “овсяноклеточной карциномой”. Митотический индекс очень высокий (больше 80/10 HPF) с обширными зонами некроза. МКРЛ рассматривается в отдельной главе Клинических рекомендаций ESMO.

Как типичный, так и атипичный карциноиды легких могут экспрессировать нейроэндокринные маркеры, выявляемые иммуногистохимическими методами (хромогранин-А, синаптофизин и нейронспецифическая энолаза) и рецепторы к соматостатину. Тоже касается карциноидов тимуса, которые экспрессируют нейронспецифическую энолазу в 73%, соматостатин в 36% и АКТГ в 27% случаев. Крупноклеточная карцинома и мелкоклеточный рак легких мало экспрессируют синаптофизин и нейронспецифическая энолазу и редко экспрессируют хромогранин-А. При последних двух гистологических вариантах также обнаруживаются мутации хромосомы p53.

Нейроэндокринные опухоли тимуса могут иметь разные степени дифференцировки от типичного высоко дифференцированного карциноида до мелкоклеточного рака.

Стадирование и факторы риска

Для нейроэндокринных опухолей легких не существует какого-либо особого стадирования по системе TNM. TNM стадирование осуществляется по критериям, применимым к немелкоклеточному раку легких. Классификация по системе TNM и стадирование карциноидов тимуса следует общим правилам, применимым к опухолям тимуса, и представлена в таблице №1.

Рентгенограмма органов грудной клетки позволяет предположить диагноз, но лучшими методами для диагностики нейроэндокринных опухолей легких являются КТ и бронхоскопия с ультрасонографией и биопсией [III, B].

В связи с тем, что 80% типичных карциноидов легких экспрессируют рецепторы соматостатина, сцинтиграфия с использованием изотопов к рецепторам соматостатина может быть высоко информативной [III, B].

Для выявления первичных очагов и метастазов карциноидов тимуса рекомендуется выполнять КТ или МРТ с внутривенным контрастированием.

Сцинтиграфия с использованием изотопов к рецепторам соматостатина является дополнительным методом.

Биохимические показатели зависят от гистологического типа нейроэндокринной опухоли легких. Типичный карциноид характеризуется повышенным уровнем хромогранина-A [III, B] в плазме крови. При наличии симптомов, обусловленных гормональной активностью, может отмечаться повышение уровня АКТГ в плазме, соматолиберина, инсулиноподобного фактора роста, 5-гидроксиуксусной кислоты или метаболитов гистамина, а также уровня кортизола в моче [III, B]. Биохимический профиль карциноида тимуса обычно похож на профиль при карциноидной опухоли легких.

Типичный карциноид ― вяло текущая опухоль с низкой вероятностью возникновения рецидива. После радикального удаления метастазы возникают редко (7% случаев). 5-летняя выживаемость составляет 80%, в то время как уровень 5-летней выживаемости при атипичном карциноиде составляет 60%.

Как крупноклеточная нейроэндокринная карцинома, так и МКРЛ характеризуются плохим прогнозом с 5-летним уровнем выживаемости меньше 10 %.

Карциноиды тимуса, при большей выживаемости в отдельных случаях, имеют низкий процент излечиваемости (в среднем 10-15%); поэтому в целом имеют общий прогноз хуже, чем карциноиды легких.

Лечение

Хирургический метод является основным методом лечения всех локализованных типичных и атипичных карциноидов, как легких, так и тимуса с уровнем 5-летней выживаемости от 80 до 100%. Оперативное вмешательство не является ведущим при крупноклеточной карциноме и МКРЛ, за исключением опухолей небольшого размера, например при T1-2 N0; гистологическая верификация периферически расположенных опухолей небольшого размера позволяет их радикально удалить.

Хирургический доступ зависит от размера, локализации и типа ткани. Удаление пристеночного типичного карциноида легких можно выполнить бронхоскопическим методом (когда бронхоскопия должна выполняться под контролем КТ), который может привести к полному излечению значительного количества пациентов. Опухоли, не соответствующие критериям эндобронхиальной резекции, можно удалить методами краевой резекции легкого, сегментэктомии, лобэктомии или пневмонэктомии.

При локализованных формах [III, B] возможно дистанционное облучение очага, особенно если не планируется проведение хирургического вмешательства. Эндобронхиальное лазерное лечение, хоть и не является патогенетическим, можно использовать в определенных случаях для лечения обструкции дыхательных путей.

Метастатические и рецидивные опухоли

Стандартным методом лечения метастатических карциноидов легких и тимуса является химиотерапия в сочетании с хирургией, когда это возможно, хотя существующие режимы химиотерапии являются гораздо менее эффективными. Химиотерапия МКРЛ, являющегося чувствительным к химиопрепаратам, но не излечиваемым, обсуждена в соответствующих разделах. В случае симптомных гормонопродуцирующих низкодифференцированных опухолей [III, B] возможно применение аналогов соматостатина и альфа-интерферона.

При гормонально-неактивных опухолях целесообразность применения аналогов соматостатина находится под вопросом. При высоком уровне экспрессии рецепторов соматостатина клетками опухоли одним из возможных методов лечения является лучевая терапия [III, B].

Оптимальными режимами химиотерапии типичного и атипичного карциноидов и крупноклеточной нейроэндокринной карциномы являются комбинация 5 ФУ и альфа-интерферона; комбинации на основе стрептозооцина; химиотерапия, включающая этопозид/цисплатин или химиотерапия, включающая циклофосфамид, доксорубицин и винкристин. В целом, результаты химиотерапевтического лечения сомнительны, и данные по выживаемости следует интепретировать с осторожностью.

Метастатическое заболевание с клиническими проявлениями требует паллиативной терапии с использованием таких способов лечения как эмболизация метастазов в печени и лучевая терапия метастазов в головной мозг и кости.

После радикального хирургического лечения больные с типичным и атипичным карциноидом должны наблюдаться ежегодно в течение 10 лет [III,C] с целью выявления возможных рецидивов в зоне хирургического вмешательства.

Каждые 3-6 месяцев следует определять уровень биохимических маркеров, таких как хромогранин-А (в случае, когда они изначально были повышены); КТ или МРТ следует повторять ежегодно.

Пациенты с метастазами или рецидивом опухоли должны обследоваться во время проведения химио- и биотерапии чаще, каждые 3 месяца, с мониторингом (предпочтительно КТ) и определением уровня биологических маркеров с целью оценки результатов проведенного лечения.

Классификация TNM и стадирование злокачественных опухолей тимуса.

pТ1 Полностью инкапсулированная опухоль

pТ2 Опухоль с прорастанием капсулы, инвазией в тимус или жировую клетчатку

pТ3 Инвазия в медиастинальную плевру или перикард или инвазия в соседние органы, такие как крупные сосуды или легкие

pТ4 Опухоль с имплантацией в плевру или перикард

pN0 Отсутствие метастазов в лимфатические узлы

pN1 Метастазы в лимфатические узлы переднего средостения

pN2 Метастазы во внутригрудные лимфатические узлы, за исключением метастазов в лимфатические узлы переднего средостения

pN3 Метастазы в отдаленные лимфатические узлы

М0 Отсутствие отдаленных органных метастазов

М1 Наличие отдаленных метастазов

Группировка по стадиям

Стадия I T1, T2 N0 M0

Стадия II T1,T2 N1 M0

Стадия III T3 N0,N1 M0

Стадия IV a T4 N0,N1 M0

Стадия IV b любая T N3 M0

Стадия IV c любая T любая N M1